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恒瑞、石药、中生制药,创新转型“三剑客”鏖战ADC,孰优?孰劣?成色几何?
发布日期:2023-06-02  发布机构: 阅读数量:776

大洋彼岸的一家biotech股价大涨66.78%,背后产品的授权公司石药集团股价却在近期一路下滑。强烈对比的背后是何原因?国内大药企的ADC还有想象空间吗?恒瑞、中生制药、石药,创新转型“三剑客”如何鏖战ADC?

在美国放小长假前的最后一个交易日,5月26日收盘,一家名为Elevation Oncology的biotech股价大涨66.78%,业界推测主要因为宣布其获石药集团授权的Claudin 18.2 ADC SYSA1801在中国的I期临床试验取得积极结果。

据悉,SYSA1801(EO-3021)在中国的I期试验取得了积极结果,该试验共有33名胃癌和胰腺癌患者入组,结果显示:客观缓解率为38.1%,疾病控制率为57.1%;在17例胃癌患者中,该数字达到47.1%和64.7%。

但有意思的是,石药集团在港股的表现却并无上涨的迹象,甚至自5月24日以来股价一直都在小幅下跌。为什么?

ADC这个在1913年就被提出的构想,却在整整等待了87年后,才真正照进现实。但此时我们所在的时代,正是ADC企业狂下战书、狂飙竞速的时期。中国的Biotech,在这一领域可以称得上很拿得出手,科伦博泰、映恩生物等在ASCO上大放异彩。

更值得关注的是,创新转型的大药企,也纷纷进入状态,做起了ADC。恒瑞超速,又开始在这一新的领域让人“忌惮”,或可以对打DS-8201;石药授权出海的产品已初步获得了较好的临床数据。而除了恒瑞,创新转型“三剑客”中的中生制药,是否也有新布局?大象转身时,是否能在ADC这一竞争高地争夺下较大的想象空间?值得关注。

同靶点领域角逐

大公司总有发展前沿技术的嗅觉,虽然进入ADC领域的时间不算最早,但转型“三剑客”现在已成了这一领域发光发热的大药企。

从眼下看,在众兵家必争的HER2 ADC和Claudin 18.2 ADC领域,恒瑞、石药、中生制药都有布局。

在HER2 ADC方面,恒瑞今年锋芒毕露,也借此向外展示了其做ADC的整体实力。

三者中最早将HER2 ADC推入临床的便是恒瑞。早在2011年,恒瑞通过对标罗氏的HER2 ADC药物T-DM1,开发了其首款ADC产品SHR-A1201,并将其推进至临床,不过彼时恒瑞似乎志不在此,其ADC管线推进得不快不慢,而该产品现在似乎也已经杳无音讯,停在了临床I期。

7年之后,更多家药企开始将目光放在ADC上,但彼时HER2 ADC领域的卷王DS-8201还未出现,ADC研发的环境还未出现今日的扎堆盛况。但在那时,石药选择出战,基于其美国子公司德丰(2017年收购)开发的ADC技术平台,开始研发HER2 ADC药物DP303c。2018年,该产品获得了美国FDA就治疗胃癌包括胃食管结合部肿瘤的孤儿药资格认定,次年宣布该产品获批临床,适应证为晚期HER2 阳性乳腺癌。

不过,该产品似乎仍还在开展多项II期临床研究,针对适应证包括卵巢癌、胃癌、乳腺癌等,比起后来者狂奔的恒瑞,速度还是较慢了一些。

关键时间来到2019年,当横空出世的DS-8201获FDA批准上市之后,HER2 ADC领域格局悄然生变。DXd类ADC研发火热,此前“不上心”的恒瑞开始猛冲,并表示DS-8201实际也是在TDM-1基础上的创新,而恒瑞要追赶的关键,即在于能不能在其基础上进一步改善,能不能做得更好。

2020年,恒瑞HER2 ADC SHR-A1811获批临床,用于HER2 表达或突变的晚期实体瘤治疗。2021年进入临床II期,与石药的同类产品处在了同一研发阶段,但SHR-A1811又仅花了一年左右的时间,已然冲到了临床III期,其推进速度令人咂舌,SHR-A1811也成了恒瑞进展最快的ADC管线。

不久前的AACR大会,可谓是恒瑞HER2 ADC重磅亮相的良机,数据显示,SHR-A1811相对于业界备受认可的DS-8201具有更高的稳定性和更优的安全性,此外,恒瑞也在会上公布了其SHR-A1921 (Trop2 ADC)的最新临床试验数据。许多人不禁想象,未来,ADC能否成为恒瑞走出业绩颓势的关键武器?

总体来看,恒瑞现在已成为国内ADC临床项目数量数一数二的企业,共有7款ADC处于临床试验阶段,覆盖了几大热门靶点,进度最快的是 SHR-A1811针对HER2阳性乳腺癌与HER2低表达乳腺癌的临床试验均处于临床III期。

与之相比,石药约有5款ADC候选药物,但与恒瑞不同的是,在策略上,石药选择将其两款自研ADC产品授权出去,其中CLDN18.2 ADC授权给了美国Elevation Oncology,首付款2700万美元;Nectin-4 ADC授权给了Corbus,首付款750万美元。

不得不提,石药虽在HER2 ADC上的进度不及恒瑞,但此次披露的CLDN18.2 ADC产品数据,却也在很大程度上证明了其技术平台实力,不仅如此,该产品分别早在2020年及2021年获得了美国FDA颁发用于治疗胃癌(包括食道胃结合部癌症)及胰脏癌的孤儿药资格认定,并获FDA临床批件。

相较于HER2 ADC,某种程度上来说,CLDN18.2是一个更让人垂涎的靶点。目前,全球仍未有CLDN18.2 ADC产品上市,但该靶点在胃癌、乳腺癌、结肠癌等适应证上呈现高表达现象,尤其如果狙击了胃癌这样的大适应证,成为同领域中的FIC,就可以将梦想冶炼成极大的光荣。

石药较早布局了CLDN18.2 ADC,其产品SYSA1801于2019年6月获国家药监局批准临床。不过,该产品近期披露的还是I期临床数据,具体情况,还得看后续发展。

中生也同样布局了HER2和CLDN18.2两热门靶点的 ADC产品,但获批临床的时间较前面两者更晚。其HER2 ADC产品TQB2102在去年12月获得临床试验通知书,而自研CLDN18.2 ADC产品TQB2103 临床试验申请获国家药监局受理的时间在今年2月,这与中生的发展策略相关,而据E药经理人观察,中生在ADC上发展的重点,似乎更多放在了双抗ADC上。

大公司进击“Faster-follow”

几年前,“ADC会不会重蹈PD-1同质化覆辙?”这一问题就已经被业界多番讨论。

宏观层面来讲,不同的靶点、不同的结构、不同的作用机制成为了ADC药物绝对的差异化,但是从细节层面来讲,ADC产品不同的抗体、连接方式、细胞毒物甚至不一样的组合方式都可能产生差异化的表现。“以HER2靶点为例,有的产品对乳腺癌效果好,有的则在胃癌上,或者在尿路上皮癌上优势明显,不同产品很容易做出差异化,很难在市场上找到完全同质化的竞争。”一位业内人士曾对E药经理人表示。

在靶点角度,除了上述CLDN18.2、HER2 ADC,恒瑞的ADC临床管线差异化布局了CD79b ADC、TROP2 ADC以及HER3 ADC;石药则是国内Nectin-4 ADC临床进展最快的大药企;中国生物制药则是选择“剑走偏锋”式做靶向HER2的双抗ADC。

事实上,在靶点上其实找不出国内大公司们的差异化到底有多突出,但是将目光放到更细节的层面,甚至是商业化策略也成为了衡量竞争力的“尺度”。 例如恒瑞追求Faster-follow,以数量取胜;石药追求平台差异;中国生物制药则是在众多大药企的夹缝中寻找差异化。

俗话讲“天下武功唯快不破。”恒瑞目前是国内临床阶段ADC药物靶点最丰富的公司,有针对7个不同靶点的ADC临床管线在研。从策略上来讲,恒瑞的策略更像是“Faster-follow”。

以CD79b为例,全球唯一获批上市的CD79b ADC是罗氏的维泊妥珠单抗,用于治疗B细胞淋巴瘤患者,恒瑞的SHR-A1912,以维泊妥珠单抗为对标,目前进入了I期临床,有分析指出,全球进入临床阶段的CD79b ADC也只是个位数。此外,在c-MET ADC领域,全球范围内也没有获批药物,国内更是凤毛麟角,恒瑞的SHR-A1403目前已经进入临床I期。

石药的ADC平台由美国子公司德丰开发,采用酶法定点偶联的技术,最大的特点是稳定均一DAR值的ADC。凭借高效的ADC技术平台,其自主研发的HER2 ADC已开始治疗末线乳腺癌的关键性临床,CLDN18.2 ADC也处于全球第一梯队。在一众大药企中比较明显的差异是,石药的Nectin-4 ADC SYS6002进展更为前列,目前正在进行I期临床研究,处于同类研发中较快企业。全球来讲,Nectin-4 ADC仅有来自安斯泰来的Padcev获批用于治疗尿路上皮癌,国内处在石药、科伦、迈威生物、百奥泰“四强争霸”的环境中。

其实石药最大的差异性在于商业化策略,包括上述提到的CLDN18.2 ADC和Nectin-4 ADC,石药集团均为其找好了出海的“归处”。去年石药以超10亿美元的总额将CLDN18.2 ADC授权给Elevation Oncology后,今年又将Nectin-4 ADC授权给Corbus Pharmaceuticals,进展最快的ADC管线相继通过License-out方式出海,石药的出海策略显而易见,这对于需要高投入、长周期的创新药研发来说不失为明智之举。

中国生物制药在HER2、CLDN18.2 ADC在大公司里显然已经稍逊一筹,但中国生物制药的策略“剑走偏锋”式押注到了靶向HER2的双抗ADC。去年12月,中国生物制药发布公告,其双抗ADC TQB2102已经获批临床,这是一种靶向 HER2 两个非重叠表位ECD2及ECD4的ADC药物。

据悉,HER2双抗ADC与单抗及单抗ADC相比,对肿瘤细胞具有更强的结合、内化效率和杀伤作用,对HER2中低表达的肿瘤具有优势;同时双表位的特异性和ADC的作用机制能够有效解决单抗及单抗的耐药性。

中国生物制药的TQB2102在国内是为数不多进入临床研究的HER2双抗ADC。

总结来看,对于biotech来说,ADC的竞争还可以仅仅覆盖作用机制、结构等技术层面,不用花费更多心思在商业化上,但是对于大药企来说,从药物本身的机制、结构到立项,再到临床试验设计、CMC工艺,甚至到后期商业化策略都是一道道需要攻克的难关,大药企们的差异化布局也在其中体现,如何通过细节策略保持竞争优势是大药企们长期的课题作业。


来源:E药经理人

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