必须正视的一个问题是，没有差异化的Fast-Follow，即使进入市场也无法转化为巨大的价值。

国内PARP抑制剂的内卷剧本似乎和过往的故事不太一样。

故事的第一章，国内bigpharma的败北。获批两年的恒瑞PARP抑制剂氟唑帕利，年销售额仅是再鼎尼拉帕利的六分之一。

据方正证券统计，恒瑞的氟唑帕利在2022年销售额为1亿元左右，而再鼎年报中尼拉帕利的年销售额为1.45亿美元，再鼎整整比恒瑞多了6倍。要知道，有着强大商业化能力的恒瑞，PD-1虽然也是晚进场，但首年销售额一飞冲天，远超竞争对手。

故事的第二章，仿制药来了。近日，NMPA官网显示，齐鲁的奥拉帕利片获批，成为国内首款奥拉帕利片仿制药。一石激起千层浪。齐鲁的这则消息再次将业界的目光聚焦到沉寂多年的PARP抑制剂领域。除恒瑞与再鼎的产品外，国内还有两款已进入医保的PARP抑制剂，分别是百济神州的帕米帕利和阿斯利康的奥拉帕利，后者是国内市场首个上市的PARP抑制剂。其中奥拉帕利去年全球销售额超过25亿美元，国内院内市场销售额超10亿元；百济神州的帕米帕利在2022年销售额仅为546万美元。此外，根据GSK年报，再鼎引进产品尼拉帕利2022年全球销售额为4.63 亿英镑（约合5.72亿美元）。

对虎视眈眈准备进场的仿制药来说，一边面对着原研产品在全球超十亿美元销售额的尼拉帕利与奥拉帕利，另一边则是超百万美元的国产产品氟唑帕利与帕米帕利。如今齐鲁仿制药即将入局，PARP抑制剂或将进入拼价格的时代。

故事的第三章，me-better成了me-worse。如果反观曾经本土药企研发如火如荼的PD-1，上市便剑指进口药市场。而上市两年的国产PARP抑制剂，不仅错过了最佳的时间窗口，在适应证数量上仍与进口药还相距甚远，颇有一番“豪门弃子”的处境。

究其原因，PARP抑制剂的竞争其实映射了国产新药Fast- follow的困境，引出了一系列值得我们反思的问题：Fast-follow如何才能不变成Me-worse，而是Me better？

尴尬的PARP抑制剂

PARP抑制剂并非头一回当“豪门弃子”，阿斯利康FIC奥拉帕利的诞生其实就是一场“卧薪尝胆”。

PARP抑制剂的研发是较早应用合成致死概念进行抗肿瘤研究的产品，其原理是使用PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞，特别是BRCA1/2突变型癌细胞。2011年，赛诺菲的Iniparib联合化疗针对三阴乳腺癌的II期临床结果让研发界对PARP抑制剂充满期待，但之后的III期临床却以失败告终。与此同时，阿斯利康也公布了奥拉帕利的研究数据，对于三阴乳腺癌完全无应答，针对BRCA1/2突变型卵巢癌的数据也让人大跌眼镜。

接二连三的临床失败让研发者们不再对PARP抑制剂抱有期待，辉瑞、默沙东纷纷将在研管线出售，只有阿斯利康保留了下来。

殊不知，这其实是一场“乌龙”事件。赛诺菲的Iniparib后来被证实并非真正的PARP抑制剂，阿斯利康在进行数据重新分析和改善生产工艺后，又证实了奥拉帕利治疗卵巢癌的显著疗效，尤其是对BRCA突变患者。

于是奥拉帕利成为了PARP抑制剂的First-in-class，看到PARP抑制剂潜力后，其他大药企们也纷纷重拾研发。

上文所述默沙东出售的PARP抑制剂其实就是后来的尼拉帕利，默沙东将尼拉帕利出售给了一家名为Tesaro的Biotech，尼拉帕利获得FDA批准后，GSK通过收购Tesaro获得了尼拉帕利，在被收购前，再鼎通过License-in的形式获得了尼拉帕利的中国权益。

总结下来，本来与奥拉帕利同台竞技的尼拉帕利，辗转成为了一款Fast follow。

不过尼拉帕利其实与奥拉帕利“斗”得有来有回。

奥拉帕利作为FIC，比尼拉帕利获批早了将近三年，享尽市场独占红利。而尼拉帕利作为晚了三年的后来者，也表现出来明显的差异——广谱，尼拉帕利是第一个被证明能让非BRCA突变患者获益的PARP抑制剂。

二者不同的立项策略帮助其在不同领域“发光发热”。奥拉帕利的优势是更广泛的适应证纵向拓展，从卵巢癌拓展到了乳腺癌、胰腺癌以及前列腺癌领域。而尼拉帕利的优势则是在卵巢领域的横向拓展，尼拉帕利是首个无论生物标记物状态如何都可以显著改善患者无进展生存的PARP抑制剂。

有意思的是，今年4月，GSK输掉了与阿斯利康的官司，未来尼拉帕利的收入将分成给阿斯利康，原因是Tesaro研发尼拉帕利的时候从阿斯利康引入了相关技术专利。

PARP抑制剂的道路并非自此之后就一帆风顺了，阿斯利康、GSK以及一家名为Clovis的Biotech相继在2022年因安全性问题撤回了PARP抑制剂的部分末线卵巢癌适应证，而FDA一共就批准了四款PARP抑制剂，也就是说该靶点在晚期卵巢癌领域几乎全军覆没。

不过，PARP抑制剂在国外的困境并未延续到国内，在国内，价格与市场竞争才是“要害”。

其实从国内来讲，PARP抑制剂尴尬的地方在于，除了尼拉帕利，市场上的其他PARP抑制剂都需要伴随诊断。PARP抑制剂虽然进到了医保目录报销范畴，报销后自费价格几乎降到了千元每盒，但伴随诊断的价格却居高不下，最低也要5000元，如果做全套检测价格最低也要一万多元，这相当于一款PARP抑制剂数月的治疗费用。

同时，国产两款PARP抑制剂——恒瑞的氟唑帕利和百济神州的帕米帕利，完全和奥拉帕利、尼拉帕利不在一个竞争场域。奥拉帕利、尼拉帕利在国内先后于2018年、2019年获批上市，几乎覆盖了卵巢癌的一、二线治疗，尼拉帕利还覆盖到BRCA未突变的患者。

而国产的两款产品不仅获批时间较晚，适应证也尚且局限在复发卵巢癌后线治疗，并且都需要伴随诊断。恒瑞的氟唑帕利获批于2020年12月，适应证主要为BRCA1/2 突变的复发性卵巢癌适应证和复发性卵巢癌含铂治疗后的维持治疗适应证；百济神州的帕米帕利在2021年5月获批用于治疗既往接受过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

如今来自齐鲁的奥拉帕利仿制药又即将进入市场，静待奥拉帕利专利到期，国内市场竞争将进入白热化，有观点认为，那时，PARP抑制剂将步入卷价格的时代。

怎么跟，才能避免成为Me-worse？

当前，PARP抑制剂的“进退维谷”处境，引出了一系列值得我们反思的问题：Fast-follow怎么做才能不变成一款Me-worse，而是Me better？怎样才是一个好的跟随者？这与企业的研发立项策略、Fast-follow的时间差等有何关系？

毋庸置疑，以Me-too和Me-better为代表的迭代创新仍然是当前全球创新药的主流。一些耳熟能详的产品如立普妥、K药以及修美乐，这些至今全球销售金额靠前的药品都属于Fast-Follow，而非First-in-Class。

不过一个尴尬的现状是，“既然要Fast-follow，那就要致力于成为Me-better”虽然早已成为业内共识，但不少项目仍然走向了Me-too或Me-worse。

“基础研究不扎实、过于同质化的抄作业”是导致变成Me-worse的主要因素之一。正如一位本土创新药企海外研发人员曾对E药经理人感叹道，如今国内药企有个普遍现象，一旦看到某个靶点热门，就一窝蜂拥上去，但有些项目的基础研究做的并不扎实，一味地追求Fast，最终成了Me-too或是Me-worse。这样做的直接结果就是把一个创新领域卷成一片红海，PD-(L)1就是最典型的例子，如今如果一家创新药企还有PD-(L)1管线，投资人见了大多望而却步。

那么，“究竟怎么跟，才能变成一个Me-better而非Me-worse”成为一个关键问题。

有业内观点称，不论是“先发制人”还是“后来者居上”，如何成为一个Me-better的关键点在于“创新”，贯穿从研发、临床设计、生产工艺设计、市场培育的整个链条的各项差异，都有可能带来不同结果。需要强调的一点是，“最新”不等同于“最优”，“靶点创新”不等同于“临床应用创新”。

仍然以立普妥和修美乐为例，它们便是疗效更优和研发创新的典型代表。立普妥上市前其实市场上已经存在多款他汀类药物，并且已经在市场推广上形成了一定的格局，但是立普妥凭借更优的疗效和安全性，再叠加辉瑞的商业推广能力最终成为连续10年全球销量最高的药物。修美乐的爆发则是来自于雅培对于其适应证的“横向 纵向”开发，在全球展开了大量临床试验，区别于前面多款TNFa抑制剂，修美乐获批类风湿关节炎后，又相继开发了银屑病性关节炎、早期类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、银屑病等十余项适应证，逐渐积累成为全球“药王”。

就如近几年产业界的研发趋势，纵使一个前沿技术到了国内，也会成为一片红海，但是红海中并非不能闯出一片天地。就例如在HER ADC领域，最近大火的DS-8201是前沿技术典型的Me-better产品，通过头对头打败HER2 ADC药物T-DM1（恩美曲妥珠单抗），在这场抗HER2的ADC药物间的对决中，DS-8201一举成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。

回到国内，过往在跟随这条路上，为了追平MNC的新药项目，国内药企要么研发速度快，要么立项时间早。立项时间早，则意味着国内新药企业跟进项目的时间要前置，可能从临床后期推前到临床Ⅰ期就要跟进。Fast-follow真的是越快越好吗？

诚如上述所言，要想从Fast- follow中脱颖而出，创新才是关键。在E药经理人受访的不少业内人士看来，不要只求快，必须把基础研究做扎实，寻找差异化的突破，打磨研发能力，提升选药眼光，致力于成为Me-better，甚至BIC，才能真正立的住。

实际上，国内市场也不缺Me-better案例。被业内视为“标杆”的百济神州泽布替尼亦是一个典型案例，在通过头对头打败伊布替尼后，这一结果也将意味着泽布替尼有望改写BTK抑制剂的中外市场竞争格局。正如一位长期在创新药企的研发老兵直言，如果是选择做Fast Follow中的me-better，甚至是BIC，则不一定需要时间上追得那么紧，只要能够研发出更好的药物分子，同样有望在上市后战胜对手。

必须正视的一个问题是，没有差异化的Fast-Follow，即使进入市场也无法转化为巨大的价值。

来源：E药经理人